以芬戈莫德专利挑战为例，谈药品专利链接制度下的专利诉讼及策略

作者 | 林淘曦 广东东阳光药业有限公司

编辑 | 墨客

药品专利链接制度是指仿制药注册申请为避免可能的专利侵权，应当关注原研新药的专利状况，即仿制药上市批准日期与新药专利到期日期相“链接”。药品专利链接制度是一种平衡机制，在保护原研药专利的同时发展仿制药，平衡创新与社会公众利益。

美国专利链接制度诞生于1984年的Hatch-WaxmanAct法案；中国专利链接制度借鉴于美国，2021年6月1日的新《专利法》第七十六条规定了申请注册药品相关专利权产生纠纷的解决机制，正式确立了中国的“药品专利链接制度”。

在中美专利链接制度中，化学仿制药申请人提交药品上市许可申请时，均需对橙皮书/中国上市药品专利信息登记平台中的每一项专利，作出以下四类声明的其中之一：(1) 该药品无专利；(2) 该药品有专利，但该专利已经失效；(3) 在相关专利失效前，仿制药申请人承诺不上市；(4) 与申请的仿制药相关的专利是无效的或者仿制药不侵权。

专利链接制度下，专利挑战的选择与权衡

1、提前调研和跟踪原研专利情况，优先考虑规避专利保护范围

企业应尽早启动立项调研工作。根据FDA法规规定，NCE分类的新药（New Chemical Entity，新化学实体，简称NCE）拥有5年独占期，仿制药最早可以在NCE-1日申报，即新药上市后满4年，比NCE时间少了1年。因此，美国的首仿递交日是NCE-1当天。抢首仿时间和制定合理的专利策略是获得独占权的关键。

企业该如何抢占关键时间点呢？

首先，企业在原研药获批时即可启动立项调研工作，或更早地，在药物处于临床三期时进行调研立项。立项时，分析原研现有和申请中的专利，主要类型包括化合物专利、适应症专利、组合物专利和晶型专利（国内暂未将晶型专利纳入范围）；结合专利届满日、稳定性来决定适用的专利策略。在研发能力允许的情况下，可优先考虑规避组合物和晶型专利，通常不建议挑战化合物专利。

其次，是项目开发策略的确定，通常选择与原研相同的晶型、制剂处方能够节约研发时间和成本，但可能存在专利障碍；如果选择规避专利，则可能面临技术难题。如果确定采用规避策略，选择新的晶型和制剂处方，技术部门就需要全面评估项目开发的难易程度，包括对仪器设备是否有特别要求，新晶型和制剂处方的药理性能是否会影响后续的BE试验，并且制定详细的时间计划，以确保ANDA申请按时提交。

此外，还需要法规部门和生产部门的密切配合。实践中总结了以下4点较为关键：

1）ANDA申请资料的准备，由法规部门与技术部门配合，确保各项文件的质量，保证所需资料符合FDA的要求，避免首仿日提交时被拒收或者后续被FDA多次提缺陷而影响审评进度；

2）提交ANDA申请后，在规定时间内及时缴费，普通ANDA申请缴费延迟仅仅影响审批进度，首仿的ANDA申请则可能影响首仿资格；

3）与工厂密切沟通与配合，保证GMP工厂现场检查顺利通过；

4）诉讼相关文件应及时提交至FDA。

东阳光的芬戈莫德于2010年（即原研药在FDA刚刚获批时）启动立项调研工作。经过2-3年的研发以及充分的资料准备，东阳光赶在芬戈莫德的首仿日（2014.9.21）顺利地向FDA递交申报资料，2014年10月底获得FDA确认受理后，于2014年11月向诺华公司发出通知信（Notice Letter）。

通过提前调研，跟踪诺华的专利申请情况，东阳光凭借自身的技术研发，规避了诺华的制剂专利US8324283（’283专利），因此，诺华收到’283专利通知信后，并未在45天内起诉东阳光。即使将来该专利未被第三方无效，东阳光仍然还有“不侵权抗辩”的第二道防线。

2、根据诉讼进程及时调整诉讼策略

专利规避固然可取，但同样要根据研发成本、研发实力和药品的申报进展选择恰当的专利诉讼策略。

对于芬戈莫德的化合物专利US5604229（’229专利），东阳光在申报时的专利策略是提PⅢ声明（在相关专利失效前，不要求FDA批准该仿制药），后来通过分析认为存在无效的可能性，便将PⅢ声明转为PIV声明。诺华于2015年2月起诉东阳光，后来因一审维持’229专利有效，考虑专利稳定性和专利到期日等多种因素，双方在上诉中和解。

治疗方法专利US9187405（’405专利）是东阳光在美国ANDA申报之后，诺华于2015年12月2日加入橙皮书的。对于申报后评审中加入橙皮书的专利，FDA要求ANDA持有人补充专利声明，东阳光针对’405专利提交PIV声明后，诺华并未马上起诉，而是在IPR结果维持专利有效时，才用该专利起诉包括东阳光在内的多个仿制药厂家。

在这里，需要提一下IPR无效的特点。相对于地区法院，IPR程序有如下优势：用时短（12-18个月），行政法官专业能力强，成本低，最重要的一条是举证责任强度小，即，只需要优势证据（可理解为证明至无效可能性大于50%），而无需证明至清晰且有说服力（可简单理解为证明至无效可能性大于75%）；然而，IPR程序中的无效理由仅限于美国专利法§102和§103，并不像地区法院那样包括§112在内的一切无效理由。IPR程序与法院无效各自的特点，对比如下：

企业可根据自身情况选择合适的专利无效途径。如果不希望付出较大代价，以和解为目的，可以考虑选择IPR途径，在被诉的一年内提起IPR专利无效。从专利无效的技术层面考虑，如果涉及§102和§103的无效理由不强，而存在其它的无效理由，则可以选择法院无效途径。

’405专利在IPR程序中，经历了美国专利法§102和§103的无效理由审判，在专业性强的行政法官裁决下，维持专利有效。东阳光认为，如果在地区法院还继续使用§102和§103作为理由进行无效，成功的可能性非常小。因此，选择了在IPR程序不能使用而在法院可以使用的无效理由（§112），主张权利要求书得不到说明书的支持。

东阳光认为，该无效理由对于无效’405专利有很大希望。地区法院的一审维持专利有效，东阳光不服一审判决，上诉至联邦巡回上诉法院（CAFC），虽然CAFC的二审维持了一审的决定，但三名法官中的首席法官支持了东阳光的无效理由，主张专利无效。东阳光随后向CAFC申请复审，复审获得了包括首席法官在内的两名法官支持，’405专利被裁定无效。

美国专利链接制度下的专利诉讼，众多专利诉讼以和解落幕。中国的药品专利链接制度施行后，如多数专利诉讼以和解结束，也并不会让人感到意外。专利挑战的权衡，是基于多方面考虑的：(1) 能否为正在进行的或之后的产品开发或商业计划，铲除专利障碍；(2) 能否在商业竞争与许可合作中，通过对其专利挑战为自身获取更大的筹码，达成有利于企业自身的合作；(3) 其他因素，如对同领域中竞争者，针对性提起专利挑战，打响企业名誉等。

在面对其它被告退出诉讼或是原告给出的和解“甜头”时，需综合考虑诉讼胜算以及投入与回报等各种利弊，才能做出使企业利益最大化的决定。

对国内药品专利链接制度完善的建议

美国的专利链接制度，法院既可对是否侵权作出判决，也可对专利的有效性作出决定。正如东阳光芬戈莫德的专利诉讼，地区法院和CAFC都有权对专利侵权和专利有效性做出判决/决定。

而中国《药品专利纠纷早期解决机制实施办法（试行）》第七条规定，专利权人或者利害关系人可自药品上市许可申请公开的45日内，向人民法院提起诉讼或者向国务院专利行政部门请求行政裁决。不管是向法院起诉或向国知局申请行政裁决，目的是确认药品上市许可申请人技术方案是否落入专利权保护范围。然而，如药品上市许可申请人需要对相关专利提起无效，不能在法院的诉讼中直接反诉，而是向国家知识产权局提出专利权无效宣告请求。即使在国知局宣告专利有效或无效之后，进入行政诉讼，法院仍然无权在行政诉讼中直接认定或变更专利权效力，只能判决撤销决定和责令国知局重新作出决定。

对专利权人和药品上市许可申请人的同一专利纠纷，一边是在人民法院或国知局确认是否落入专利权保护范围，另一边是在国知局宣告专利有效或无效，这种双轨模式不利于高效解决专利纠纷。

根据《重大专利侵权纠纷行政裁决办法》，即使是在人民法院就专利侵权纠纷立案后，专利权人还可以利用同族专利或分案申请，在权利要求可能存在交叉重叠的情况下，同一时间在国知局提起行政裁决。这可能造成了行政和司法边界的模糊，浪费了宝贵的行政/司法资源，延误了仿制药上市时间，还可能在事实上造成专利期的不当延长，损害了公众利益。近期颇受关注的勃林格殷格翰诉东阳光利格列汀侵权一案，便存在这样的现象。这一现象，值得广大从业人员、学者进行广泛讨论、研究。

自我国《专利法》实施三十多年以来，关于专利无效案件性质问题的讨论之声从未平息。在上个世纪80年代初，《专利法》立法过程中就确定了专利权效力的最终确定权应归于人民法院，只是囿于当时的具体国情，才形成了专利权确权特别是专利权无效程序现行的繁琐制度模式[1]。

如今，随着人民法院的审判力量不断加强，知识产权方面的专业审判能力得到了极大提升，法院审理知识产权案件有足够的经验。在全国各地还分别设有4个知识产权法院，以及27个知识产权法庭；可见，人民法院完全有能力在专利无效案件中对专利权效力直接予以认定，赋予法院认定专利权效力的权力，可提高解决专利纠纷的效率。

我国的药品专利链接制度已运行一年有余，为原研药企业与仿制药企业的专利纠纷提前解决提供了途径。当然，在制度运行过程中仍然面临各种各样的问题，需继续完善我国该制度中的相关程序，才能更好地发挥该制度的作用，助力国内药企快速健康发展。

注释：

【1】《专利无效案件性质问题讨论之历史回顾》，程永顺， https://www.fx361.com/page/2019/1118/6022663.shtml.

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