创造性评价中的利益平衡之手：左旋or右旋？
作者 | 宋献涛 郑希元 北京乾成律师事务所
编辑 | 布鲁斯
摘 要
创造性评价中技术启示的认定，有时似乎可左可右，就看利益的天平偏向哪边。最高院知产法庭近日审结了手性药物专利纠纷民行交叉四案，其中行政案二审判决撤销一审判决，维持专利权有效。二审判决和无效决定的创造性评判可谓致广大而尽精微，从发明构思的广大视角牢牢把握本专利和最接近现有技术的根本区别，从正反两个维度整体分析现有技术，关于三步法的正确适用、区别技术特征的公开、技术问题的确定、技术启示的整体判断的论述堪称精微。
点击链接查阅该案二审判决书
一、案件进展时间轴
南京圣和公司拥有两件关联专利，其中一件专利号为200510068478.9、名称为“左旋奥硝唑在制备抗厌氧菌感染药物的应用”，另一件专利号为200510083517.2、名称为“左旋奥硝唑在制备抗寄生虫感染药物的应用”。
2018年4月
长沙华美公司请求国家知识产权局宣告上述两件专利无效，2018年12月，国家知识产权局作出决定，维持专利权有效。长沙华美公司不服，向北京知识产权法院提起行政诉讼。
2019年8月
南京圣和公司向上海知识产权法院提起诉讼，主张湖南华纳公司和大连中信公司侵害其上述两件专利权。2020年5月，上海知识产权法院作出一审民事判决，认定侵权成立，两案判决损害赔偿及合理开支共计80万元。两被告不服，提起上诉。
2020年6月
北京知识产权法院作出一审行政判决，撤销上述两件专利的无效决定。南京圣和公司不服，提起上诉。
2021年4月25日
最高人民法院知识产权法庭公开开庭合并审理上述两起侵权民事案件和两起确权行政案件。
2021年12月底
最高人民法院知识产权法庭作出二审判决，撤销北京知识产权法院一审行政判决，维持上海知识产权法院一审民事判决。
二、案情简介
上述民事和行政交叉案件中，审查无效决定成了重中之重。由于两件专利均涉及左旋奥硝唑的制药用途，只是适应症有所不同，故本文以第一件专利（简称本专利，478号专利，第38076号无效决定，最高法475号行政判决，最高法1158号民事判决）为例展开。
硝基咪唑类新药奥硝唑（ONZ）于20世纪70年代由瑞士罗氏公司推出，目前奥硝唑制剂在我国已作为四类新药上市。
（一）本专利和主要证据
本专利说明书背景技术记载：奥硝唑的抗厌氧菌感染作用临床多有报导，……奥硝唑在治疗厌氧菌感染方面具有很好疗效，但同时也存在不良反应，主要表现为中枢抑制作用。中国有从奥硝唑消旋体通过酶法拆分得左、右旋奥硝唑(见CN 1400312A)专利申请，但未对左、右旋奥硝唑及消旋奥硝唑进行药理药效比较研究。
发明内容记载：临床使用表明奥硝唑具有很好的治疗厌氧菌感染的效果，但也存在不小的不良反应。为维持和提升这种治疗效果并降低不良反应，故对奥硝唑的左旋体进行药代动力学、药效学、毒理学、一般药理学等试验研究，发现左旋奥硝唑药代动力学特性优于右旋奥硝唑和消旋奥硝唑，且中枢毒性低于右旋奥硝唑和消旋奥硝唑，故将左旋奥硝唑用于制备抗厌氧菌感染药物更具有实用性。
发明内容和具体实施方式给出了大量的试验数据和实施例。
本专利的权利要求1为一句话：左旋奥硝唑在制备抗厌氧菌感染药物中的用途。
无效程序中的证据1公开了奥硝唑（ONZ）的药理作用和毒理学研究，其记载奥硝唑对绝大多数厌氧菌均具有较强的抑制杀灭作用，并具体列举了对脆弱拟杆菌、羧状芽孢杆菌的抑菌浓度数据。证据1指出，奥硝唑对雄性大鼠精子的活动性有抑制作用，在高剂量时降低大鼠生殖力，表现出避孕效果、其作用在停药后很快自然恢复，提示奥硝唑对精子的生成无影响，可能通过影响附睾功能起作用。高剂量（250mg/（kg*d））连续给药导致神经中毒症状，同剂量长期给予ONZ引起狗神经中毒症状较甲硝唑（MNZ）晚，其神经毒性为暂时现象，停药后很快消失。
证据1同时指出，奥硝唑正常用量比较安全，副作用轻微，口服和静脉注射其急性和亚急性毒性均较低......奥硝唑作为抗厌氧菌、抗滴虫及抗阿米巴虫新药，抗菌力强，半衰期长，无特殊毒性。其临床疗效确切，适用人群广，依从性好，毒副作用低，有较好的应用前景。
关于本专利和证据1的比对，国知局和法院均认定，证据1公开了奥硝唑的外消旋体，因此公开了消旋奥硝唑抗厌氧菌的技术方案，权利要求1与证据1的区别在于：权利要求1中使用的是左旋奥硝唑，而证据1中使用的是奥硝唑的外消旋体。由此可见，本专利实际解决的技术问题是提供一种降低消旋奥硝唑的毒性（中枢毒性）用药更安全的抗厌氧菌感染的用途。
证据2公开了使用脂肪酶催化拆分奥硝唑的方法获得了具有高对映体过量值的光学纯奥硝唑。证据2记载：相应的生物活性测试正在准备中，测试结果将揭示这两种手性药物构型和生物活性之间的关系。证据2还记载：如果外消旋化合物的活性对映体可以被使用，其所需的剂量减半即可。
除此之外，长沙华美公司还提交了其他证据，南京圣和公司也提交了大量反证。
（二）无效决定的观点
无效决定认为：在证据1的基础上进一步结合证据2和公知常识，无法获得本专利权利要求1的技术方案。
首先，无效决定认为，证据1描述奥硝唑毒副作用较轻，且神经毒性为暂时的，停药后很快消失。在此基础上，本领域技术人员并不容易想到要进一步降低奥硝唑的副作用；并且，在证据1中未记载如何降低奥硝唑中枢毒性的方法，也未涉及中枢毒性产生的机理或原因的前提下，即使出于一般性的药物研发的考虑，也不会有动机想到去通过选择手性异构体来实现该目的。因此证据1本身没有涉及如何降低毒性的研发方向，没有给出通过选择手性异构体来降低中枢毒性的启示。
接着，无效决定考虑反证3、7、8、9后认为，本领域技术人员在证据1的基础上即使结合本领域的常规知识，也无法预期奥硝唑的中枢毒性与光学异构体相关，因而没有动机想到通过选择其中奥硝唑的一个异构体来降低中枢毒性。即使本领域技术人员通过已知技术能够选择奥硝唑的异构体，也不会预期获得的异构体能够解决奥硝唑的毒性尤其是中枢毒性的问题。
无效决定认为，证据2关注的重点在于如何拆分消旋奥硝唑的方法，但并未测定其生物活性，也没有预测异构体的活性和毒性会是怎样的情况，因此证据2 也没有给出对消旋奥硝唑进行拆分并选择其中一个异构体来降低奥硝唑的中枢毒性的启示。由此，无效决定认为，权利要求1相对于证据1、证据2和公知常识的结合具备创造性。
（三）一审判决的观点
一审判决引用比被诉决定晚的一份在后决定[1]，认为尽管其仅涉及活性的特性，但是按照通常的药物研发路径，药物的临床前研究必然包括药理毒理学的研究，以确定药物的作用范围及可能发生的毒性反应，在经药品管理部门的初步审批后才能进行临床试验，以保证用药安全有效。因此，基于欲上市药物必然进行包括有效性（活性）和安全性（毒性）等在内的研究，上述论述与本案有相通之处。基于此，对于手性药物，如果化合物已知且仅有一个手性中心，该外消旋化合物的拆分又属于现有技术，而本领域技术人员有动机对化合物进行拆分以寻求活性更好或毒副作用更小的对映体，在未取得预料不到的技术效果的情况下，通常认为该对映体化合物的应用不具备创造性。
一审判决认为，对于本领域技术人员而言，技术启示的起点是会不会或者要不要去研究奥硝唑的单一对映体，而非具体到如何选择一种降低奥硝唑的中枢毒性的方法。若本领域技术人员有动机研究奥硝唑对映体的成药性能，那么发现其某一对映体具有活性较高和/或毒性较低的效果只是该研究的必然结果，除非这样的效果达到了预料不到的程度，否则，不会赋予某一对映体的应用以创造性。因此，判断权利要求1 是否具备创造性，关键是看本领域技术人员在面对证据1所述奥硝唑的外消旋体时，有无动机进一步将其单一对映体开发成药物。
一审判决认定，证据2已经给出了使用奥硝唑的对映体替代奥硝唑用于抗菌应用的技术启示。无论从药物研发路径来看，还是从本专利说明书的记载来看，权利要求1 所述左旋奥硝唑在抗厌氧菌感染的应用并未取得预料不到的技术效果。
基于上述推理，一审判决认为：本领域技术人员已知证据1所述奥硝唑具有抗厌氧菌的作用，亦知奥硝唑是外消旋体且其只有一个手性中心，包括可方便拆分的具有光学纯的对映体，证据2已经给出了使用奥硝唑的对映体替代奥硝唑用于抗菌应用的技术启示，而拆分的单一对映体作为一种药物，必然要确证其安全性和有效性，权利要求1所述左旋奥硝唑在抗厌氧菌感染的应用并不属于预料不到的技术效果。
（四）二审判决的观点
二审判决认为，一审法院未遵守三步法的审查原则，没有从现有技术的整体上判断是否给出技术启示。
二审判决认为，本领域技术人员从现有技术中可以获知的技术启示原则上应该是具体、明确的技术手段，而不是抽象的想法或者一般的研究方向。仅仅依据抽象的想法或者本领域的一般猜测，容易低估发明的创造性。因为那些表面上看似显而易见的发明事实上也可能具有创造性，因此，必须全面、谨慎、现实地评估，面对本专利所要解决的技术问题，本领域技术人员基于其所认知的全部现有技术，是否能够容易地得出本专利的技术方案。
二审判决还认为，在药学领域，已知化合物的用途发明专利是基于发现已知化合物的新性能，并利用新性能而作出的发明。已知化合物的用途发明专利的保护核心并不在于化合物本身，而在于化合物新性能的应用。对于已知化合物的药物用途发明专利，如果本领域技术人员对于已知化合物的药用用途或者效果没有“合理的成功预期”，即该药用用途或者效果不能从化合物本身的结构、组成、分子量、已知的物理化学性质以及该化合物的现有用途中显而易见地得出或者预见到，而是利用了该化合物新发现的性能，并且产生了有益的技术效果，超出了本领域技术人员的合理预期，则应该认为这种已知化合物的药用用途发明具备创造性。
首先，二审判决认为，证据2和长沙华美公司一审提交的《手性药物——研究与应用》都没有公开区别技术特征。
接着，二审判决认为，证据2没有给出足够的技术启示，反证12也可以佐证，而反证9更是给出了相反的教导，即便重新审视证据1公开的内容，也不存在可以指引本领域技术人员从其他现有技术中获得本专利技术启示的线索。
然后，二审判决分析了研究方向对本专利技术启示认定的影响，考虑了反证3、反证8，重申了无效决定的观点，得出结论：如果现有技术只是给出了本领域一般的研究方向或者存在相反的技术教导，并没有关于研究手性对映体的毒性明确、具体的技术启示，仅据此认定现有技术给出相应技术启示，容易产生后见之明的危险，低估发明的创造性。
三、两级法院的观点分歧及解读
两级法院的观点分歧可以列表总结如下：
（一）关于技术问题
无效决定基于区别技术特征和技术效果，确定本专利实际解决的技术问题是提供一种降低消旋奥硝唑的毒性（中枢毒性）用药更安全的抗厌氧菌感染的用途。
一审判决没有明确技术问题是什么，但认为对于本领域技术人员而言，技术启示的起点是会不会或者要不要去研究奥硝唑的单一对映体，而非具体到如何选择一种降低奥硝唑的中枢毒性的方法。无法确定这里所说的技术启示的起点是不是本专利实际解决的技术问题。
二审判决结合本专利与证据1的区别技术特征，以及本专利说明书记载的左旋奥硝唑在药代动力学上优于消旋奥硝唑和右旋奥硝唑，且中枢毒性更低的技术效果，确认本专利实际解决的技术问题是提供一种降低消旋奥硝唑的毒性（中枢毒性）、用药更安全的抗厌氧菌感染用途。
二审判决并未因此而纠正一审判决，似乎是受了2020年《专利授权确权司法解释》第十三条第二款的影响，即，对权利要求实际解决的技术问题未认定或者认定错误的，不影响人民法院对权利要求的创造性依法作出认定。
笔者认为，技术问题对技术启示的认定十分重要，专利权人通常尽力淡化技术问题和区别技术特征之间的文字相似性，由此展示区别技术特征是在技术问题的视野内从很多种潜在可能性中精心选择并特别定制的那一个，而无效请求人则尽力强化技术问题和区别技术特征之间的文字相似性或关联度，例如，本案中无效请求人将技术问题确定为左旋奥硝唑抗厌氧菌的治疗用途，跟区别技术特征几乎一样。大家可以想想，如果将技术问题确定为一种能降低毒性的化合物的抗厌氧菌用途，区别技术特征的显而易见性是不是更低？
（二）预料不到的技术效果vs合理的成功预期
在无效程序中，长沙华美公司主张本专利在毒理方面并未产生预料不到的技术效果，而南京圣和公司则提交反证，认为本专利产生了预料不到的技术效果。无效决定未认定本专利是否具有预料不到的技术效果。
在一审程序中，长沙华美公司继续主张本专利并未产生预料不到的技术效果。一审法院认为，在未取得预料不到的技术效果的情况下，通常认为对映体化合物的应用不具备创造性，左旋奥硝唑与消旋奥硝唑之间毒性的差异是本领域技术人员基于常识能够合理预期的，并不属于预料不到的技术效果，据此撤销无效决定。
在二审程序中，国知局及南京圣和公司认为，左旋奥硝唑和外消旋体在活性相当的前提下，二者的毒性有较大的差异，超出了本领域技术人员的一般预期，取得了预料不到的技术效果。
有意思的是，二审判决对此不予置评。Why？笔者猜测原因可能如下：
首先，在适用三步法即可得出明确结论（证据1不给力，证据2关于左旋奥硝唑活性及其毒性语焉不详，其他证据可以佐证证据2的不明确，甚至给出相反教导）的情况下，没有必要纠结专利是否具有预料不到的技术效果，因为这本身就是一个很难判断的问题。例如，从无到有的质变可能是预料不到的技术效果，但量变需要达到何种程度才算是预料不到的技术效果，倍数增长or数量级增长？恐怕难以一概而论。一审法院将预料不到的技术效果作为手性药物专利创造性的必要条件，二审法院似乎认为这是对三步法的误用，手性药物专利的创造性评价同样应该回归到三步法的主流做法，而不能用预料不到的技术效果颠覆三步法和技术启示的王者地位，即：预料不到的技术效果只是辅助项，放在最后环节，在运用三步法已经可以得知具备创造性的情况下，即已顺利过关，此时考虑技术效果是否预料不到，可能加分，但不是必须要考虑的因素，在增加复杂性的同时对结论没有实质性影响；只有在运用三步法无法得出明确结论的情况下才有考虑的必要。二审法院的这个思路与《专利审查指南》的规定是一致的。[2]
其次，这恰恰体现了民事和行政交叉案件中法官的通盘考虑和司法智慧。二审法院在民事案件判决书中认定，左旋奥硝唑相比奥硝唑具有更低的毒性是左旋奥硝唑在用于制备抗厌氧菌感染的药物这一用途中的技术效果，并且该技术效果是左旋奥硝唑本身所固有的属性。对于内行人士来说，虽然低毒性是左旋奥硝唑的固有属性，但并不意味着在申请日前这是已知的，而本专利的核心就是发现并利用了这样的固有属性。但普通读者未必能领会这么深刻通透。如果在行政案件判决中对是否具有预料不到的技术效果作出正面回应，吃瓜群众可能会感到困扰，甚至误认为民事和行政案件存在不一致。就此而言，二审判决貌似没有正面回应各方争议的问题，但实际上是经过深思熟虑的，背后是民事和行政交叉案件中法官的通盘考虑和司法智慧。
或许，这也反映了创造性判断中举证和审理理念的差异。相比一审判决要求专利权人证明本专利取得了预料不到的技术效果，二审判决认为专利无效的关键是，在案证据对于左旋奥硝唑毒性低的技术效果是否给出了“合理的成功预期”，一切要回到申请日前用证据说话，这也是为了避免事后诸葛亮。
当然，另一个可能是，二审法院在确定技术问题时已经充分考虑了降低中枢毒性的技术效果，这样关口前移后，只需审查是否达到有益的技术效果即可，而无需再关注技术效果是否预料不到。
此外，鉴于前面对一审法院关于技术问题的未认定或者认定错误保持宽容，已经不利于专利权人，所以，现在为了维持利益平衡，不宜再苛求专利具有预料不到的技术效果。
（三）关于区别技术特征
一审法院并未单独分析证据2如何公开了区别技术特征，而是将其糅合在技术启示的认定中。一审判决认为，证据2已经公开拆分获得左旋奥硝唑的方法，清楚指明了“如果外消旋化合物的活性对映体可以被使用，其所需的剂量减半即可”的效果预期，在此基础上，进一步指出“获得奥硝唑……的光学纯对映体，是十分必要的”，因此证据2述及拆分奥硝唑时已经认识到其对映体可以用于抗菌应用，且其拆分目的也是为了使用其对映体代替奥硝唑用于抗菌应用。
二审法院认为，证据2虽然给出了拆分奥硝唑获得手性对映体以及检测奥硝唑手性对映体生物活性的明确指引，但没有公开奥硝唑手性对映体的活性数据，也没有提及奥硝唑的毒性问题，更未提及将左旋奥硝唑单独成药用于抗厌氧菌感染这一区别技术特征。证据2中的“如果外消旋化合物的活性对映体可以被使用，其所需的剂量减半即可”只是作者对普遍意义上光学异构体之间活性关系的一种猜测，并没有明确指出或者启示奥硝唑的两种异构体的活性差异。二审法院还认为，根据长沙华美公司证据3记载的内容，手性药物的生物活性和毒性具有多种不同的情形，本领域技术人员对拆分的左旋、右旋奥硝唑，不能合理预期其生物学活性或毒性，其也并未明确提及将左旋奥硝唑单独成药用于抗厌氧菌感染。
可见，二审法院对于区别技术特征的认定，严格按照《专利审查指南》的规定，不仅要求证据2确切披露，而且考察所起的作用或所达到的效果，将此作为技术启示认定的前提，而不能融入技术启示的认定中。
（四）关于技术启示
技术启示是打通证据1和证据2进而抵达本专利的桥梁，在技术启示认定的过程中是否考虑其他现有技术证据，成为了一审和二审的另一显著区别。
一审法院寻找技术启示时只考虑了证据2，认为本领域技术人员对证据1进行改进的动机来自于证据2已经明确指出的“奥硝唑的单一对映体具有良好的开发前景”，理由是，对于药品研发而言，安全性和有效性是必需的研究内容。
二审法院认定技术启示时考虑更全面。二审法院认为，证据1特别指出的“奥硝唑正常用量比较安全，副作用轻微，口服和静脉注射其急性和亚急性毒性均较低”、“其临床疗效确切，适用人群广，依从性好，毒副作用低，有较好的应用前景”，恰恰说明本领域技术人员在阅读证据1时，没有动机去改进现有技术、进一步降低奥硝唑的毒性。二审法院将证据2中的“如果外消旋化合物的活性对映体可以被使用，其所需的剂量减半即可”，解读为“当测量发现左、右旋奥硝唑的活性差异较大，甚至所述奥硝唑抗厌氧菌活性仅由一种对映体提供时，则可能选择有活性的对映体制备抗厌氧菌感染药物，从而实现药剂使用剂量减半的目的”，由此论证那只是作者对普遍意义上光学异构体之间活性关系的一种猜测。反证12也佐证了左旋、右旋奥硝唑以及消旋奥硝唑的活性并无显著差异，而反证9更是给出了相反的教导，证明左旋、右旋奥硝唑对大鼠精子的毒性相当。鉴于拆分手性对映体会增加成药成本，本领域技术人员对于左旋奥硝唑的毒性低的技术效果没有“合理的成功预期”，不会将拆分获得的左旋奥硝唑或右旋奥硝唑单独成药。
笔者认为，二审法院的论述缜密而有条理，对于重现发明创造过程具有重要意义。
首先，在最接近的现有技术-证据1中，中枢毒性是不是一个被严肃认真考虑过的问题？证据1自认为奥硝唑的毒副作用低，这样一来，改进动机锐减；假如证据1未提及毒性，改进动机处于两可的状态；假如证据1指出降低毒性是将来的一个研究方向，则改进动机就更强了。
其次，需要发现中枢毒性的根源（root cause）来自活性基团硝基还是异构体？这虽然是某一异构体的固有属性，但不能从结构上推测预知，而必须借助大量试验来测定。这一点充分体现了医药领域创新的特点，即，技术效果不像机电领域那样依赖逻辑推理即可预期。然而，证据2在拆分左旋、右旋奥硝唑后仅仅给出了假设和愿望，而反证12-江苏恒瑞出具的《情况说明》显示，左旋奥硝唑、右旋奥硝唑以及消旋奥硝唑的活性无显著性差别，因此，江苏恒瑞才没有就此继续进一步的深入研究和试验。反证9表明左旋、右旋奥硝唑的毒性相当。基于此，本领域技术人员没有充分的理由去剔除右旋异构体、保留左旋异构体。
还有，即使猜测毒性根源在于右旋异构体，拆分奥硝唑也不能停留在理论上，面临很大的不确定性，成本也是一个需要考虑的现实因素，因为现代医学对功效、安全、稳定性等性能上的要求是相当明确和精细的，从大量试验到临床应用，需要投入巨额资金，即，只有预期到毒性降低带来的好处明显大于拆分奥硝唑的成本时，本领域技术人员才会这样做。
有了这一环紧扣一环的推理，本领域技术人员不会自然而然地改进证据1，不会轻易发现左旋奥硝唑具有毒性低的有益技术效果，也不会将左旋奥硝唑单独成药用于抗厌氧菌感染。
（五）关于引用在后决定
一审判决引用第41175号决定（2019年7月14日作出，晚于涉案第38076号决定的作出日2018年12月5日）作为说理的基础。
二审判决指出，第41175号决定与被诉决定针对的专利不同、对比文件不同、所涉技术领域不同、案情也不同，第41175号决定不应参考适用于本案。
这是笔者第一次看到法院判决引用在后行政决定推翻在先行政决定，法院判决很少引用行政决定，即使引用，也应为生效决定，或者具有指导意义的典型决定。
此外，第41175号决定针对的是活性问题，而第38076号决定针对的是毒性问题，二者是否可以类比和打通，需要充分的论证说理，更需要符合试验性科学研发的技术事实依据。如果法院基于类案判断原则作出实质性的论述，判决书就更精彩了。
（六）关于研发思路的影响
一审法院认为，结构上的改造存在研发风险较高的问题，在药物有效性、安全性等方面具有相对较大的不确定性，相反，拆分研究单一对映体，则对其安全性、有效性的不确定性会相对较小。无论如何，拆分获得单一对映体至少是本领域技术人员研究降低外消旋体毒性或提高外消旋体活性的方法之一，本领域技术人员不会因为硝基咪唑类药物的药效分子结构中的硝基，而放弃研发单一对映体的毒性。
二审法院认为，美国FDA指导文件和我国食品药品监督管理局的要求主要是一般性的要求和指引，涉及左旋奥硝唑这一单一对映体的药用用途发明的创造性判断时，应具体情况具体分析，全面、综合考虑现有技术是否给出了具体、明确的指引。二审法院还认为，本领域技术人员想降低已知药物的毒性，可以通过改变化合物的结构，从而影响其化学性质和理化性质，通过制剂手段改变其给药途径和/或在体内代谢过程等多种研发思路，而选择光学异构体仅仅是其中可能存在的一种思路。反证3和8更是表明，基于硝基咪唑类药物已知的构效关系，本领域技术人员为了降低奥硝唑的毒性，通常的研发思路是对其咪唑环结构进行改造，尤其侧链上的改造，选择光学异构体进行拆分使用并不是此类药物通常的做法。
可见，二审法院对于创造性评价中的Could（主观可能性）和Would（客观必然性）有着高度的警惕和严格的区分。
《专利审查指南》三步法中的第三步要求现有技术中存在技术启示，实际上就是要从证据的角度查明技术手段的应用不是停留在Could层面，而是达到了Would层面[3]。判断创造性的关键不是取决于本领域技术人员是否有能力采用某一技术手段，而是本领域技术人员会不会有技术动因确实会采用这样的手段。技术上的可行性只是破坏创造性的必要条件，而不是充分条件。
欧洲专利审查指南规定：创造性评价的关键是判断现有技术是否在整体上存在教导，以使得本领域技术人员在面对客观的技术问题时会（不是Could那样简单的可能，而是Would那样的就会或将会）从该教导中受到启发而改进最接近的现有技术，进而设计出本发明的技术方案并取得相应的技术效果。换言之，问题的关键不是本领域技术人员能否通过改进最接近的现有技术而获得本发明，而是本领域技术人员是否会自然而然地改进最接近的现有技术而获得本发明，因为现有技术激励他去改进最接近的现有技术，以解决客观的技术问题或期望得到某些改善或优点（T2/83）。当然，有时候，隐含的启发或隐隐约约可感知到的刺激便足以表明本领域技术人员（在面对客观的技术问题时）将会对现有技术中的特征进行组合（T257/98和T35/04）。[4]
欧洲专利局上诉委员会案例法进一步强调，即使某一技术手段本身的固有属性对本领域技术人员是已知的，这只是说明他有在现有设备中运用此手段的智力可能性，即，他有可能以此方式使用此技术手段。但是，如果要确定这样的智力可能性对本领域技术人员是明显可以运用的技术措施，则有必要证明现有技术中存在看得见或感觉得到的指引，其促使本领域技术人员对已知的手段和现有的设备进行组合，以实现预期的技术目的，即，本领域技术人员必然会做出这样的组合。如果本领域技术人员在理论上可能获得本发明，这只意味着他有使用该技术手段的可能性。但是，如果要确定他实际上就是会使用该技术手段，则必须查明现有技术中是否有启发他这样做的指引（T1317/08）。[5]
以上，正如二审判决所总结的，如果现有技术只是给出了本领域一般的研究方向或者存在相反的技术教导，并没有关于研究手性对映体的毒性明确、具体的技术启示，仅据此认定现有技术给出相应技术启示，容易产生后见之明的危险，低估发明的创造性。
实务中存在“有限次试验”的说法，规定于《审查指南》第二部分第四章2.2节，“如果发明是所属技术领域的技术人员在现有技术的基础上仅仅通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验可以得到的，则该发明是显而易见的，也就不具备突出的实质性特点”。
通过本案关于研发思路的论述可以看出，“有限的试验”是指本领域技术人员要解决一个技术问题时，面临的选择十分有限，可能只有两三种或极少数的选择可能性，且有合理的成功预期，试错（trial and error）的成本极低，此时可轻易地实现从could到would的转变。
（七）其他因素
本专利于2007年在我国获得授权后，在欧洲、美国也获得专利授权，虽然法院并未对此表态，但根据我国目前的政策导向，说明本专利为高价值专利。尽管世界各国的专利法及审查尺度并不相同，不同国家或地区都是根据本国法律来确定一件专利申请是否能够得到授权，但世界各国和国际组织判断创造性的原则是基本相同的，操作标准也正在趋于一致，只剩下各国“本领域普通技术人员”可能构成变量，显然，我国作为发展中国家，“本领域普通技术人员”水平不可能比欧美更高，因此，如果权利要求内容一致，对比文件相同或相似，欧美获得授权、中国遭遇无效，在情理上是讲不通的。此外，本专利对应的“左旋奥硝唑氯化钠注射液”早已上市，是我国“十一五”期间仅有的两个获批自主创新药之一，也是国家重大新药创制科技重大专项项目，先后获得了2010年科技部国家重点新产品、第17届中国专利优秀奖等奖项，一定程度上可以印证本专利的创造性高度、技术效果和市场价值。这样的专利，如果轻易被无效掉，难免会颠覆大家的朴素认知，不利于激励和保护创新。
四、对专利无效的启示
从本案中可以看出很多端倪，对专利无效工作至少有如下启示：
（一）致广大而尽精微
习近平主席2022新年贺词中引用了《中庸》的一句话，致广大而尽精微。这句话也适用于创造性评价，广大是指big picture意识，从发明构思的视角把握本专利和最接近现有技术的异同，从正反两个维度整体观察现有技术，精微是指在运用三步法的过程中技术特征的公开、技术问题的确定、技术启示的认定，紧扣证据，做实做细。二审判决堪称这方面的典范，当然，其中大部分内容来自国知局的无效决定，说明合议组成员前期的工作非常扎实细致。
（二）最接近现有技术的选取和技术启示的源泉
通过上面的分析可知，证据1认为奥硝唑的毒性不是问题，相比本专利背景技术更low（有时，发现问题本身就体现了创造性），证据2关于左旋奥硝唑活性及其毒性的公开不明朗，这决定了证据1和证据2的结合难以企及本专利的高度。
笔者认为，虽然证据1自认为毒性不是问题，但这并不意味着证据1就没有改造和进步的空间。对于专利文献和论文类的对比文件而言，其通常对照别人的不足或缺点，讲述自己的贡献和优点，由此自我感觉良好，很少主动承认自己存在的问题或不足，但作者当时的主观认识并不能阻挡市场客观需求和社会科技进步。例如，一篇对比文件描述4G网速流畅，只是相比过去而言的，并不代表技术人员没有动机研发更快的5G技术。所以，即使证据1自认为毒副作用低，也并不能彻底关上技术启示的大门。如果有证据X显示左旋奥硝唑成本更低且活性相当，则本领域技术人员自然有动机将其替换奥硝唑用于制备抗厌氧菌感染药物。而根据二审民事判决的认定（左旋奥硝唑相比奥硝唑具有更低的毒性是左旋奥硝唑在用于制备抗厌氧菌感染的药物这一用途中的技术效果，并且该技术效果是左旋奥硝唑本身所固有的属性），在证据1+证据X或者证据X+证据1的组合拳下，本专利的创造性可能面临严峻挑战。当然，这只是笔者的假设。
（三）积极谨慎举证，防止自己的证据砸自己的脚
创造性评价基于解读专利和对比文件，将冷冰冰的文字转换成裁判者心目中鲜活的技术方案，在此过程中裁判者难以完全摆脱个人的主观认识，由此导致技术启示的认定有时似乎可左可右，就看利益的天平偏向哪边，而决定天平偏向的力量就是当事人的举证和说理。在本案无效和诉讼程序中，双方的举证和攻防手法都很出彩。无效决定和二审判决从正反两个维度审视了无效请求人和专利权人的证据，尤其关于证据2是否公开了区别技术特征和提供了技术启示。笔者甚至觉得，如果不是专利权人大量反证的作用力，仅就证据1和证据2而论，一审判决的推理似乎也make sense。
无效请求人的一大败笔在于，自己提交的证据砸了自己的脚。例如，证据3公开了手性药物的生物活性类型具有六种情形，无论是药理活性，还是毒性，均存在较大的差异，无效决定和二审判决据此认为，本领域技术人员对拆分的左旋、右旋奥硝唑，不能合理预期其生物学活性或毒性，由此印证了证据2只是作者对普遍意义上光学异构体之间活性关系的一种猜测，并没有明确指出或者启示奥硝唑的两种异构体的活性差异。
（四）商业成功的缺席
在无效程序中，专利权人提交反证11，辩称本专利产品作为一类新药成功上市同时被评为重点新产品、重大专项项目等，所以产生了预料不到的技术效果和商业成功。无效决定没有认可，一方面可能是认为三步法得出具有创造性后无需考虑商业成功这一辅助因素，另一方面可能是这里的争辩理由和证据之间的关联性不够完美，商业成功证据应该表明市场和销售情况。在二审中专利权人并未争辩商业成功，也没有提交这方面的证据。按理说，左旋奥硝唑药品，不管是片剂，还是注射液，都可以清楚地反映本专利相对于现有技术的区别技术特征，专利权人应该能够通过展示现有技术产品（奥硝唑）与本专利产品（左旋奥硝唑）的销量变化或比较，以此证明本专利取得了“商业成功”，那无疑有助于佐证本专利的创造性。当然，这是事后诸葛亮的后见之明。
总之，本案带给我们一个启示：代理工作需致广大而尽精微，证据要精挑细选，逻辑推理和论述要缜密、精细、具体、扎实。
注释
[1] 第41175号决定：“现有技术已公开了某化合物的外消旋物，如果该化合物仅有一个手性中心，且该外消旋化合物的拆分对于本领域技术人员而言属于常规技术手段，同时本领域技术人员有动机对该化合物进行拆分以寻求活性更好的对映体，那么，即使对映体相比外消旋物具有相对更好的活性，该对映体化合物仍不具备创造性。”
[2] 第二部分第四章6.3：如果通过本章第3.2节中所述的方法，可以判断出发明的技术方案对本领域的技术人员来说是非显而易见的，且能够产生有益的技术效果，则发明具有突出的实质性特点和显著的进步，具备创造性，此种情况不应强调发明是否具有预料不到的技术效果。
[3] 参见《专利审查指南》第二部分第四章3.2.1.1.
[4] See Part G - Chapter VII-5.3, Guidelines for Examination in the European Patent Office, June 2012.
[5] See I.D.5. “Could-would approach”, Case Law of the Boards of Appeal of the European Patent Office, Seventh Edition, September 2013.
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