聊聊药品杂质专利那些事--从马来酸桂哌齐特说起

作者 | 赵昊 君合律师事务所上海分所专利律师

（本文系知产力获得独家首发授权的稿件，转载须征得作者本人同意，并在显要位置注明文章来源。）

（本文7989字，阅读约需15分钟）

药品杂质，无论对于原研药厂还是仿制药厂，都是必须要面对的问题，绕不开又躲不了。相应的，涉及药品杂质的专利，也是药品专利布局网中重要的一环。在本文中，笔者以四环医药与齐鲁制药之间关于马来酸桂哌齐特的专利争议为例，跟小伙伴们一起聊聊药品杂质专利那些事，顺便填下笔者之前在【ZRT27】双鹭，来那度胺你敢卖不敢卖？！中许下的坑。

杂质的专利保护形式

根据笔者的经验，对杂质的专利保护形式主要包括如下三种：化合物专利形式、组合物专利形式以及用途专利形式。

1. 化合物专利形式

通常这种专利保护形式要求直接保护杂质化合物本身的结构。从表面上看，该形式应该是保护范围最广的一种杂质的专利保护形式，但同时也是对其是否应被授予专利权争议最大的一种专利保护形式。

根据笔者的了解，由于客体以及新颖性的问题，这种保护形式在美国是不可行的。但是基于中国目前的法律规定，如果杂质本身具有新的活性或者该杂质本身难于被发现/鉴定的情况下，是可以考虑以这种保护形式来保护杂质。

下文笔者会以四环医药与齐鲁制药争议中涉案专利ZL200910176994.1为例，具体讨论下杂质的化合物专利形式的可授权性、保护范围以及抗辩理由。

2. 组合物专利形式

通常这种专利保护形式要求保护一种药物组合物，其包括一定含量以下（例如，0.2%以下）的杂质化合物及其它物质（例如，活性物质等）。

这类专利形式在美国是较为常用的，但是在中国如何能克服创造性问题，也是需要仔细思考的问题。

一般而言，如果该杂质是现有技术中已知的，那么组合物专利形式通常不具备创造性；如果该杂质在现有技术中是未知的，但是专利申请中并未公开该杂质的任何特别性质（例如，毒性）或者并未采取任何特别的措施来控制该杂质的含量，那么组合物专利形式通常也不具备创造性。值得强调的是，如果该等组合物并非是普通剂型，而是需要复杂制备工艺控制的高新剂型（例如，脂质体、乳剂或者纳米颗粒），那么考虑到控制杂质的复杂性，用组合物专利形式保护杂质可能更易于争辩创造性，从而也更容易获得授权。

由于一些利益冲突的问题，笔者就不展开讨论杂质的组合物专利形式了。

3. 用途专利形式

通常这种专利形式要求保护杂质作为对照品/用于质控的用途。由于中国证据披露制度的不完善，这种保护形式的保护力度通常比较乏力。但是，对于原研产品或者中国独家产品，相应企业可以利用对产品标准（例如，检测指标）的话语权，使得这类用途专利变得非常具有排他性。

同样的，下文笔者会以涉案专利ZL200910176994.1为例，具体讨论下杂质的用途专利形式的可授权性。

案情概述

马来酸桂哌齐特注射液是法国狄朗的原研产品，其于1992年获准进口中国，但并未大规模进行销售。

四环医药于2002年4月获准在中国生产马来酸桂哌齐特注射液，并且直至2015年一直是该产品在中国的唯一供应商。根据四环医药年报显示，其2016年总营收为31.86亿元，而马来酸桂哌齐特单个品种的营收占比就超过了15%（约5亿元）。为了阻止其它药企对公司核心产品的窥视，四环医药采用了变更药品标准以及申请外围专利（例如，晶体以及杂质相关专利）等多种手段。

面对高达数亿元的产品市场，国内有多家企业针对该产品进行了申报并且随后获得了批准，其中就包括我们今天的主角之一—齐鲁制药。自2015年齐鲁制药该产品获批上市之后，四环医药同齐鲁制药就围绕着马来酸桂哌齐特注射液展开了多轮交锋，侵权诉讼、不正当竞争之诉、无效以及行政诉讼此起彼伏，让我们吃瓜群众看得眼花缭乱。感兴趣的小伙伴可以自行检索下详细过程，笔者就不在这里赘述了。

涉案专利ZL200910176994.1的基本情况

涉案专利的发明名称为“桂哌齐特氮氧化物、其制备方法和用途”，专利号为200910176994.1，优先权日为2009年08月17日，申请日为2009年09月29日，授权公告日为2011年06月01日。该专利共有17个权利要求，其中权利要求1要求保护杂质化合物本身，权利要求2-14要求保护杂质化合物的制备方法，权利要求15要求保护该杂质用作标准品或对照品的应用，权利要求16要求保护包括杂质的杀虫剂组合物，而权利要求17要求保护杂质或者杀虫组合物用于制备杀虫剂中的应用。小伙伴们应该能够发现，这一个专利实际上涵盖了两种杂质的专利保护方式，即，化合物专利形式（权利要求1）以及用途专利形式（权利要求15）。

齐鲁制药曾分别于2015年和2016年提起了两次无效请求，但是并未获得成功。

ZL200910176994.1涉及的各类法律问题

涉案专利经历了无效以及诉讼过程，并且涉及到了杂质专利的诸多方面，笔者在这里抽象出了一些相关的问题并且提供一些笔者自己的浅显看法，抛砖引玉，供小伙伴们一起讨论。

1. 杂质化合物本身是否属于可授予专利权的客体

有小伙伴认为，杂质本身属于科学发现，因此不属于可授权的客体。笔者对此有不同的看法。

首先，审查指南在第2部分第1章第4.1节[1]对科学发现进行了论述，将自然界中客观存在的物质、现象、变化过程及其特性和规律的揭示排除在了可授权客体之外。但是笔者认为，该规定仅仅是排除了“发现”本身，但是在发现的基础上进一步产生的发明，是属于可授权专利权的客体。以杂质化合物为例，单纯的从客观存在中发现了杂质化合物的存在，可能属于科学发现，但是如果进一步发现了该杂质的其它性质（例如，治疗活性或者毒性）从而使其能够在产业上应用，那么就使得杂质化合物本身成为了发明，从而属于授予专利权的客体。

其次，在指南中专门针对化合物的部分，仅仅特别排除了两种不授予专利权的客体，即天然物质以及物质的医药用途。因此，对于杂质化合物（作为化合物的下位概念），如果认为杂质化合物不属于天然物质，那么就属于可授予专利权的客体，因为其不属于在化合物部分特别被排除的不授予专利权的两种客体中的任何一种；如果认为杂质化合物属于天然物质，那么也会由于其“结构、形态或者其他物理化学参数是现有技术中不曾认识的，并能被确切地表征，且在产业上有利用价值”而属于授权的客体。

因此，笔者认为，在发现了杂质的其它性质（例如，治疗活性或者毒性）的情况下，杂质本身属于可授予专利权的客体。

2. 杂质化合物专利的新颖性

客观存在的但是尚未被认识到的杂质化合物是否能破坏杂质化合物专利的新颖性，这也是涉案专利的主要争议点之一。虽然笔者并不认同目前我国规定本身的合理性，但是基于目前有效的规定，笔者认为上述情况并不足以破坏杂质化合物专利的新颖性。

从指南对新颖性的总体规定[2]来看，新颖性是指该发明或者实用新型不属于现有技术也不属于抵触申请中公开的内容，而现有技术应当是在申请日以前公众能够得知的技术内容。由于该杂质化合物尚未被认识到，因此其并不属于现有技术（不考虑抵触申请的情况），所以具有新颖性。

具体到指南对化合物新颖性的具体规定[3]来看，要破坏化合物的新颖性，现有技术对化合物的公开程度需要满足一定的要求，即要明确定义或者说明了该化合物的化学名称、分子式（或结构式）、理化参数或制备方法（包括原料）。基于上述规定，由于现有技术的公开程度并未达到上述要求，因此，基于该规定，杂质化合物同样具有新颖性。至于指南在随后的第2小点和第3小点所特别强调的不破坏新颖性的情况（即，通式化合物以及天然物质不破坏新颖性），由于其仅是不破坏新颖性的两种特别的例子，因此无论杂质化合物是否属于这两种情况，均不影响其是否具有新颖性。

另一个关于杂质化合物的新颖性问题，就是是否应适用推定新颖性。推定新颖性，实际上是在审查过程中用不完全满足破坏新颖性条件的现有技术来挑战专利申请的新颖性，而将证明专利申请与现有技术不同的举证责任推给了申请人的一种变通手段。因此，应慎重适用推定新颖性，并且该等适用应有明确的法律基础。目前，对于化学领域，审查指南仅仅规定了用物理化学参数或者用制备方法表征的化学产品可以适用推定新颖性，而且并未明确在无效阶段是否可以适用。因此，笔者认为不宜轻易适用推定新颖性来挑战以化学结构限定的杂质专利。

综上，笔者认为，基于中国现行有效的规定，客观存在但是尚未被认识到的杂质化合物，也是具有新颖性的。

3. 杂质化合物专利的创造性

通常而言，杂质化合物与活性化合物（属于现有技术）之间的结构比较类似，因此杂质化合物能否具有创造性的关键就在于其是否相对于现有技术产生了意想不到的技术效果。

如果杂质化合物产生了与活性化合物不同类型的活性，那么一般能够认可该等活性是意想不到的，从而认可杂质化合物专利的创造性。但是如果杂质化合物产生了与活性化合物相同类型的活性或者产生了常见的毒性，那么由于本领域技术人员对杂质化合物的该等活性/毒性有一定的预期，因此被认可为意想不到的技术效果的困难较大。

因此，笔者认为，基于中国现行有效的规定，如果杂质化合物产生了意想不到的技术效果，其就具有创造性。

4.杂质化合物专利的保护范围

通常而言，化合物专利的保护范围覆盖所有包含该等化合物的组合物。但是，考虑到杂质化合物的特殊性，特别是考虑到现有技术中已经客观存在了包括该等杂质化合物的组合物的情况下，笔者认为应当对杂质化合物专利的保护范围进行限缩解释。

如上文所述，基于中国目前的规定，即使现有技术中已经客观存在了包括该等杂质化合物的组合物，在某些情况下（例如，杂质化合物本身产生了意想不到的技术效果），杂质化合物本身也能够获得专利权。

那么问题就来了，如果将杂质化合物专利的保护范围同样解释为覆盖所有包括该等杂质化合物的组合物，则在后申请的专利就覆盖了现有技术中的内容，这显然是不合理的。如果有切实的证据证明，该杂质必然存在于现有技术的组合物中（例如，专利权人四环医药在另一篇专利中自己承认了该杂质是不可避免地以有害杂质存在于桂哌齐特及其制剂中），那么在这种情况下，杂质化合物专利的保护范围似乎被解释为不覆盖现有技术中的桂哌齐特注射剂应该更加合理。由于内蒙古高院已经是终审判决，所以下面就要看最高院是否会接受再审请求，以及再审的情况。让我们拭目以待，看看最高院是否会对杂质化合物专利的保护范围进行限缩解释。

但是，即使是在这种情况下，齐鲁制药还可能会侵犯杂质化合物专利，因为根据标准的要求，还需要购买该杂质的纯品作为对照品，并且要用该等杂质作为对照品进行质控。因此，如果齐鲁制药希望完全不受杂质化合物专利的影响，可能还需要开发不使用杂质纯品的质控方法。

5.对于杂质化合物专利，禁令该给不该给

通常情况下，在判定专利侵权的同时，法院会给予禁令，以禁止被告继续实施涉案专利。但是，笔者认为对于杂质化合物专利，由于被告实际上并不希望（只不过无法避免）涉案产品包括杂质，而且涉案产品包括该等杂质也没有产生任何有益的效果，最终却由于杂质化合物的存在而被禁止生产和销售涉案产品，有些许不妥。但是根据最高人民法院关于审理侵犯专利权纠纷案件应用法律若干问题的解释（二）的第二十六条[4]，似乎原告请求给予禁令但是法院判令不给予禁令的理由仅仅有国家利益以及公共利益。不知道会不会对此案进行个案处理或者找个理由套用公共利益，还要等最高院揭晓最终答案。

6. 杂质用途专利的可专利性

在涉案专利的无效决定中，对于权利要求15的用途权利要求，复审委直接基于化合物有创造性就直接认可了权利要求15的创造性，笔者认为这一观点值得商榷。

虽然一般来说当化合物具有新颖性和创造性的情况下，不必怀疑其用途的新颖性和创造性。但是，这一观点并非普适于所有的情况。以本案为例，涉案专利并未证明该杂质会产生任何特别的毒副作用（即，未证明为何会单独选择该杂质作为质控杂质），因此，根据说明书的公开内容，权利要求15实际上解决的技术问题只是任意选择一种桂哌齐特的杂质作为对照品，这对本领域技术人员而言实际上是显而易见的。

7. 现有技术抗辩

涉案专利的优先权日是2009年8月17日，但是四环医药在2002年就开始销售该产品了。因此，现有技术抗辩是一个潜在的抗辩理由。

判断现有技术抗辩是否能够成立，就要判断落入专利权保护范围的全部技术特征，与一项现有技术方案（或其与公知常识的简单组合）中的相应技术特征是否相同或者等同。因此，对于杂质的化合物专利，笔者理解判断现有技术抗辩能否成立的关键在于现有技术中尚未被认识的技术特征（即，杂质本身），能否成为现有技术抗辩的相应技术特征。笔者认为，对于已经有明确证据证明现有技术中包括该等杂质（例如，专利权人的自认），应该判令现有技术抗辩成立。当然，最终结果还是要看最高院给吃瓜群众表演见证奇迹的时刻。

8. 药品领域的标准必要专利

在交锋过程中，齐鲁制药基于标准必要专利提出过抗辩以及不正当竞争之诉。笔者认为，对于药品专利，特别是针对单个品种的药品专利，不适用于FRAND原则（公平、合理以及非歧视），具体理由如下：

首先，我国现行法规没有规定对于国家强制性标准（例如，药品标准）需要适用FRAND原则。在此情况下，应该尊重专利权赋予专利权人的阻止他人实施的权利。

其次，FRAND原则通常适用于行业内多家企业制定的（所以通常包括了多家企业的专利权）、针对一大类产品的标准，其中最典型的例子就是通讯标准（包括了分属于多家企业的专利权，并且针对的是一大类产品）。而通常的药品标准仅是一家企业制定的、针对单一品种的标准，而且与标准相关的专利权也仅仅排除了其它企业进入这一单一品种，因此并无适用FRAND原则的必要性。

再次，药品标准涵盖各种类型的专利，比如，化合物结构本身就是药品标准的重要组成部分。因此，如果药品标准均适用FRAND原则，那么绝大部分药品专利（例如，活性物质的化合物专利）均会被视为标准必要专利从而适用FRAND原则，这将会严重打击制药行业的创新。

综上，笔者认为不应当将涉及药品的专利，特别是仅涉及单个品种的药品专利适用FRAND原则。

9. 伪造数据

笔者对于涉案专利的上述判断（特别是对其新颖性和创造性的判断）的前提在于笔者善意得相信涉案专利中记载的数据以及技术效果均是真实的。如果该等数据和/或技术效果是刻意伪造的，那么结论就完全不一样了。

在授权以及在复审委的无效阶段挑战涉案专利造假是非常困难的，主要是因为（a）无效请求人难以证明提交的实验条件与涉案专利实验记载的完全一致（例如，涉案专利记载了一种制备方法，但是不太可能详细记载了方法中涉及的所有温度，但后补交的数据必然是在一个特定温度做出来的，所以难以证明两者一致）；而且，（b）复审委一般也不愿判断无效请求人与专利权人提交的矛盾数据中何者更为真实（例如，通过依职权指定鉴定机构对争议数据进行独立验证），所以一般会选择相信专利文本中原本的记载。因此，挑战数据专利造假，可能到法院的行政诉讼阶段才能见分晓。对于涉案专利，我们吃瓜群众还是拭目以待北京知产法院如何认定数据的真假。

值得说明的是，目前中国对于专利数据造假尚无严重罚则，仅在北京市高级人民法院《专利侵权判定指南（2017）》的第126条以及第127条[5]规定了在这种情况下，可以判决驳回原告的诉讼请求。笔者认为应该通过立法加大对于伪造专利数据的罚则，例如赔偿被告（包括无效阶段）的诉讼费用，以及承担不正当竞争责任等。

结语

四环医药与齐鲁制药之间关于马来酸桂哌齐特的争议涉及诸多法律问题，很多在现有法律体系下尚无明确规定，笔者仅以本文阐述下笔者对于药品杂质相关问题的浅显见解，以供小伙伴们讨论。笔者并未参与该争议，也不代表双方中的任何一方，本文也不意在预测任何具体案件的走势，最终结果以法院的生效判决为准。

注释：

[1]审查指南在第2部分第1章第4.1节科学发现：

科学发现，是指对自然界中客观存在的物质、现象、变化过程及其特性和规律的揭示。科学理论是对自然界认识的总结，是更为广义的发现。它们都属于人们认识的延伸。这些被认识的物质、现象、过程、特性和规律不同于改造客观世界的技术方案，不是专利法意义上的发明创造，因此不能被授予专利权。例如，发现卤化银在光照下有感光特性，这种发现不能被授予专利权，但是根据这种发现制造出的感光胶片以及此感光胶片的制造方法则可以被授予专利权。又如，从自然界找到一种以前未知的以天然形态存在的物质，仅仅是一种发现，不能被授予专利权(关于首次从自然界分离或提取出来的物质的审查，适用本部分第十章第2.1节的规定)。

应当注意，发明和发现虽有本质不同，但两者关系密切。通常，很多发明是建立在发现的基础之上的，进而发明又促进了发现。发明与发现的这种密切关系在化学物质的“用途发明”上表现最为突出，当发现某种化学物质的特殊性质之后，利用这种性质的“用途发明”则应运而生。

[2]审查指南在第2部分第3章第2.1现有技术：

根据专利法第二十二条第五款的规定，现有技术是指申请日以前在国内外为公众所知的技术。现有技术包括在申请日(有优先权的，指优先权日) 以前在国内外出版物上公开发表、在国内外公开使用或者以其他方式为公众所知的技术。

现有技术应当是在申请日以前公众能够得知的技术内容。换句话说，现有技术应当在申请日以前处于能够为公众获得的状态，并包含有能够使公众从中得知实质性技术知识的内容。应当注意，处于保密状态的技术内容不属于现有技术。所谓保密状态，不仅包括受保密规定或协议约束的情形，还包括社会观念或者商业习惯上被认为应当承担保密义务的情形，即默契保密的情形。

然而，如果负有保密义务的人违反规定、协议或者默契泄露秘密，导致技术内容公开，使公众能够得知这些技术，这些技术也就构成了现有技术的一部分。

[3]审查指南在第2部分第1章第5.1节化合物的新颖性：

(1)专利申请要求保护一种化合物的，如果在一份对比文件里已经提到该化合物，即推定该化合物不具备新颖性，但申请人能提供证据证明在申请日之前无法获得该化合物的除外。

这里所谓“提到”的含义是：明确定义或者说明了该化合物的化学名称、分子式(或结构式)、理化参数或制备方法(包括原料)。

例如，如果一份对比文件中所公开的化合物的名称和分子式(或结构式) 难以辨认或者不清楚，但该文件公开了与专利申请要求保护的化合物相同的理化参数或者鉴定化合物用的其他参数等，即推定该化合物不具备新颖性，但申请人能提供证据证明在申请日之前无法获得该化合物的除外。

如果一份对比文件中所公开的化合物的名称、分子式(或结构式) 和理化参数不清楚，但该文件公开了与专利申请要求保护的化合物相同的制备方法，即推定该化合物不具备新颖性。

(2)通式不能破坏该通式中一个具体化合物的新颖性。一个具体化合物的公开使包括该具体化合物的通式权利要求丧失新颖性，但不影响该通式所包括的除该具体化合物以外的其他化合物的新颖性。一系列具体的化合物能破坏这系列中相应的化合物的新颖性。一个范围的化合物(例如Ｃ1－4) 能破坏该范围内两端具体化合物(Ｃ1 和Ｃ4) 的新颖性，但若Ｃ4 化合物有几种异构体，则Ｃ1－4化合物不能破坏每个单独异构体的新颖性。

(3)天然物质的存在本身并不能破坏该发明物质的新颖性，只有对比文件中公开的与发明物质的结构和形态一致或者直接等同的天然物质，才能破坏该发明物质的新颖性。

[4]第二十六条　被告构成对专利权的侵犯，权利人请求判令其停止侵权行为的，人民法院应予支持，但基于国家利益、公共利益的考量，人民法院可以不判令被告停止被诉行为，而判令其支付相应的合理费用。

[5] 126、被诉侵权人提供证据证明涉案专利为专利权人恶意取得的，可以判决驳回原告的诉讼请求。

在侵犯专利权诉讼中，专利权被宣告无效的，不宜轻易认定为滥用专利权。

127、恶意取得专利权，是指将明知不应当获得专利保护的发明创造申请专利并获得了专利权的行为，包括下述情形：

（1）将申请日前专利权人明确知悉的国家标准、行业标准等技术标准中的技术方案申请专利并取得专利权的；

（2）国家标准、行业标准等技术标准的制定参与人，将在上述标准的起草、制定等过程中明确知悉的他人技术方案申请专利并取得专利权的； 

（3）将明知为某一地区广为制造或使用的产品申请专利并取得专利权的；

（4）采用编造实验数据、虚构技术效果等手段使涉案专利满足专利法的授权条件并取得专利权的；

（5）将域外公开的专利申请文件所披露的技术方案在中国申请并获得专利权的。