CRISPR技术的专利之争

作者|王磊 北京斐石（上海）律师事务所

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近日被地球首例基因编辑婴儿的新闻刷屏了，已经有文章指出这项技术应用于人类活体上有伦理道德的问题。显然，围绕着CRISPR技术是否已经适合应用于人体争议仍然很大。

笔者自己亲身参与CRISPR技术专利布局的部分工作，也来聊聊这一项号称诺奖级的技术背后的专利故事。

CRISPR技术全称短回文重复序列（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats），是一种在原核生物的基因组中发现的DNA序列家族。这些序列从已感染过原核生物的病毒的DNA片段中提取，并可被用于检测和破坏来自相似病毒的DNA。因此，这些序列在原核生物的抗病毒防御系统中起着标识工具的作用。

Cas9酶（也称“CRISPR-相关蛋白9”）正是一种利用该标识工具来识别并切割与CRISPR序列互补的特定DNA链的酶，如下图所示。而Cas9酶与CRISPR序列一起构成了本次“基因编辑婴儿”事件的技术的基础。这种基因编辑技术具有广泛的应用，包括作为基础生物学研究工具、开发生物技术产品和潜在治疗疾病。

（图片来源于维基百科）

关于CRISPR技术的发现之争，要追溯到2012年。美国加州大学伯克利分校Jennifer Doudna与瑞典的于默奥大学Emmanuelle Charpentier于2012年6月28日在Science杂志上首次发表了CRISPR技术能在试管中精确切割细菌（原核细胞）的DNA。此前的2012年5月25日, 加州大学伯克利分校以此向美国专利商标局（USPTO）提出了方法专利申请（US201261652086P）。

Broad研究所的张锋博士于2013年2月15日在Science杂志上报道称，CRISPR也在真核生物中起作用。代表张锋博士申请专利的Broad研究所实力雄厚，于2012年12月12日起围绕着CRISPR技术共计申请了17项发明专利，并且通过快速审批通道后发先至，于2014年4月15日在USPTO获得了第一个授权专利（US8697359 (B1)），专利权限包括在真核细胞或任何有细胞核的物种中使用CRISPR，这意味着Broad研究所拥有在老鼠、猪和人身上使用CRISPR技术的权利。

鉴于这一技术的意义重大，利润丰厚，双方对其专利权的归属展开了争夺。2015年起，伯克利分校向USPTO提请专利干涉（patent interference）。

彼时美国仍然实行先发明制。张锋为了证明他是第一个发明者，即第一个在人体细胞中使用CRISPR-Cas9的人，提供了他的实验室笔记本的快照，表明他在2012年年初就建立并运行了CRISPR-Cas9系统。这个时间甚至早于Doudna 和Charpentier发表她们的研究成果以及提交她们自己的专利申请。

2017年2月15日，美国专利局审查与上诉委员会（PTAB）就CRISPR的专利纠纷案作出裁决，认为“将CRISPR-cas9用于包括原核细胞或体外的所有环境，这并不能显而易见地推导出这项技术也能用于真核细胞”，裁定张锋所在的博德研究所保留2014年获得的CRISPR专利权，与加州大学伯克利分校的专利申请没有冲突。

2018年9月10日，美国联邦巡回上诉法院（CAFC）裁定，Broad研究所、MIT和哈佛大学应得基因编辑技术CRISPR关键专利，加州大学伯克利分校挑战失败。

在专利之争中，张锋认为从Doudna的体外实验到体内应用是个需要天才创意和智力投入的过程，而Doudna则认为这一步只不过是水到渠成的结果。这个就不在这深入了，相信任何做过CRISPR的人都有自己的评论。

可是在专利领域并非是赢家通吃的，各国的专利制度设计存在很大不同，在美国获得阶段性胜利的Broad研究所在其他国家地区并没有因此而无往不利。

在欧洲，Broad研究所的一项CRISPR基因编辑技术基础专利申请因为优先权问题而被挑战，在排除其最早优先权日后不久，欧洲专利局（EPO）在2018年1月17日完全撤销了这件专利。而加州大学伯克利分校的一件保护范围宽泛的CRISPR基因编辑技术专利获得了授权（EP2800811B1，2017年5月10日），其权利要求包括将CRISPR用于原核生物细胞、原核生物、真核生物细胞和真核生物中，也即美国专利干涉争议点，EPO给出了与USPTO相反的结论。

在中国，加州大学伯克利分校已经获得了一项专利（CN104854241B，2017年7月14日授权），但是Broad研究所的专利申请进入中国后因为程序问题而被延迟，至今仍未获得一项专利。

其中的原因主要在于美国特有的临时申请制度，在发明初期由发明人提供简单的手续即可完成临时申请的受理，而后提交正式申请时可以要求临时申请的优先权。在国际申请进入国家阶段时，欧专局和中国专利局均要求在先申请的申请人与进入国家时的申请人形式上的一致性，如果存在不一致则需要额外补交优先权转让文件以克服前后申请人的不一致。即使对于有着诸多律师团队的Broad研究所，为了应对其临时申请时的众多发明人与在后申请人之间的转让手续也是颇费周折的。因此在国际申请进入国家阶段时需要花费更多的时间来解决程序上的问题。

《专利审查指南》第三部分第一章5.2.3节

反观Doudna这方，核心专利只有一项，并且和于默奥大学的Emmanuelle Charpentier的专利申请权进行妥当的协议安排，在2015年1月进入中国国家阶段后，2016年6月收到国知局发出的第一次审查意见，经两次修改后于2017年7月顺利获批。

此外，在Doudna和张锋申请专利时，美国仍实行“先发明制”。意味着发明人因其发明时间在先而将获得专利。这区别于包括中国和欧洲在内的绝大多数国家的“先申请制”。在先申请制的模式下，向官方递交专利文件的日期显得尤为重要，并且在判断专利新颖性时并不考虑实际发明完成的时间。由于Doudna在中国的实际申请日也早于张锋的各项专利，这使得Doudna在中国专利申请可能成为张锋专利申请授权的障碍。

此外，Broad研究院在其官网上介绍其CRISPR技术的许可方式，包括（i）对学术和非营利性社区免费提供CRISPR工具；（ii）非排他许可给希望在其商业研究中使用该项技术的公司；（iii）非排他许可给销售基因组编辑工具和试剂的公司；（iv）以及主要许可给Editas Medicine Inc来专门开发基因组药物。张锋是Editas Medicine Inc的联合创始人。 简单来说，学术、非营利性社区、商业研究、销售基因组编辑工具可以得到非排他许可。

下面讨论一下中国专利法对于基因技术发明设置的一些禁区：

出于对医生职业行为的保护，即医生不用担心自己在行医过程中的行为会侵犯到其他人的专利权，中国专利法第25条第1款第3项明确规定对“疾病的诊断和治疗方法”不授予专利权。对“诊断方法”而言，排除了“（1）以有生命的人体或动物体为对象；（2）以获得疾病诊断结果或健康状况为直接目的。”（《审查指南》第二部分第一章4.3节）。

具体到基因剪切技术而言，利用该技术进行人体或动物体的DNA进行修饰、转录从而达到诊断、治疗目的的应用都会被归为中国专利法第25条第1款第3项所排除的对象，因而不能被授予专利权。Doudna的专利在实审中即被指出了相应的问题。

此外，对于植物细胞和动物细胞，如果属于能够发育成完整个体的胚胎干细胞，例如类似于“一种体外遗传修饰的宿主细胞”、“一种其基因组包含转基因的转基因非人生物”这样的写法，有可能会被认为包含了中国专利法第25条第1款第4项的动植物品种而不被保护。

贺建奎先生利用CRISPR技术编辑人类胚胎的行为或者对人类胚胎的再利用则会因违反法律、社会公德而不被授予专利权。

文末小结：

科技工作者应当注意规划发表论文和申请专利的时间表，保证在论文正式发表前完成专利的提交，以免影响专利的授权。对于向美国提交专利申请，可以充分利用临时申请制度，笔者就遇到过直接将论文作为专利申请文件提交临时申请的情况。

对于利用基因技术完成的发明，需要避免在撰写发明申请文件时包含疾病诊断或治疗方法、动植物品种、有悖于伦理道德以及违反法律利用遗传资源这些专利法不保护的内容。咨询专业的律师能够不仅有助于避免在申请阶段踩雷，参考韩春雨NgAgo基因编辑技术的专利（CN105483118A），撰写合理的权利要求范围也有助于技术获得有力的保护。